Среди призеров Нобелевской премии 2025 года, к сожалению научного сообщества, не оказалось выпускника Института биомедицины (МБФ, ранее — Медико-биологический факультет — первый в мире факультет для подготовки ученых-медиков, ориентированных на разработку и внедрение в практическое здравоохранение новых технологий диагностики и лечения) Пироговского Университета, Александра Руденского — выдающегося ученого в области иммунологии, работы которого внесли очень весомый вклад в понимание механизмов функционирования регуляторных Т-клеток.
Что такое Т-клетки?
Регуляторные Т-клетки — это одно из самых ярких открытий в современной иммунологии. В каждом из нас десятки и сотни тысяч клонов регуляторных Т-клеток, клональных популяций, и каждый клон несет свой Т-клеточный рецептор, который узнает молекулу, против которой мы не хотим возбуждать ответ иммунной системы.
Это память о том, против чего наша иммунная система не должна активироваться. Регуляторные Т-клетки — хранители памяти нашего гармоничного взаимодействия с нашим собственным телом и с окружающей средой.
- Мы не хотим, чтобы иммунная система атаковала наши собственные ткани.
- Мы не хотим, чтобы иммунная система конфликтовала с нашей микробиотой - в нашем кишечнике живут бактерии в количестве, сопоставимом с числом клеток нашего собственного организма. Для нас это в основном дружественные организмы. Мы не хотим, чтобы иммунная система в этой конкретной локации с ними сражалась.
- Мы не хотим, чтобы иммунная система негативно реагировала на то, что мы едим, и на то, что мы вдыхаем.
Все наше взаимодействие с телом и с окружающим миром, с точки зрения иммунной системы, должно быть разумно толерантным.
Адаптивный иммунитет устроен так, что он старается подобрать ключик к каждой новой молекуле. Если бы не было регуляторных Т клеток, то его работу некому было бы контролировать. И он бы раз за разом срывался в аутоиммунные, аллергические, хронические воспалительные процессы.
Регуляторные Т клетки следят за тем, чтобы такого не случалось, запоминают эту информацию, начиная с самых первых месяцев жизни, когда ребенок только знакомится с окружающим миром - знакомится с пищевыми антигенами, с воздушными, с бактериями, с кошками собаками...
И новые Т-лимфоциты, новые Т-клетки, которые производит наша иммунная система, также знакомятся с нашим собственным телом. Они выходят из тимуса на периферию, путешествуют и теоретически могут активироваться и атаковать собственные ткани. Их нужно контролировать.
Адаптивная иммунная система эволюционно устроена очень тонко и сложно, чтобы защитить нас от всевозможного разнообразия чужеродных маркеров. И из-за этого же она опасна. Потому что в этой огромной коллекции ключей — Т клеточных рецепторов - она может почти всегда подобрать что-то, что атакует наш собственный организм или вступит в конфликт с чем-то из окружающей среды, с чем мы хотели бы оставаться в гармонии.
Поэтому полноценная иммунная система, как мы ее сегодня себе представляем, без участия регуляторных Т-клеток невозможна. Это ключевой противовес, который контролирует ее работу в течение всей нашей жизни и помнит, несет эту память гармоничных взаимоотношений с окружающей средой всю нашу жизнь.
Клеточные технологии
Сейчас в мире сейчас активно развиваются клеточные технологии. Чем исследование Т-клеток интересно ученым? Почему эти открытия важны?
Научившись управлять антиген-специфичными ответами регуляторных Т-клеток, мы научимся контролировать, фактически в корне прекращать течение аутоиммунных заболеваний. Аутоиммунные заболевания — это классический пример, когда по какой-то ошибке, по стечению обстоятельств, у организма не хватило правильных клонов регуляторных Т-лимфоцитов, которые бы остановили иммунную систему.
Мы учимся управлять поведением регуляторных Т клеток: либо привносим клоны регуляторных Т-клеток, способные эту реакцию остановить, либо используем то, что называется толерогенные вакцины, такие вакцины наоборот, которые, вместо того, чтобы провоцировать ответ иммунной системы на конкретные антигены, провоцируют ответ регуляторных клонов Т-клеток, то есть подсказывают иммунной системе, что это хорошее, против этого мы возбуждаться не хотим.
Я думаю, что разработки на основе регуляторных Т клеток войдут в широкую клиническую практику в следующие 5-10 лет — это одно из самых перспективных направлений.
Эти клетки умеют тормозить иммунную систему, и они делают это очень тонко и умно. В нужном месте, в нужное время и против конкретных молекул, которые мы не хотим атаковать. Например, у нас в кишечнике присутствуют как здоровая микробиота, нормальные бактерии, так и может быть какая-то кишечная инфекция. Память Т-клеток позволяет иммунной системе разобраться, что хорошее, а что плохое. Мы же не хотим нанести вред кишечнику, мы хотим аккуратно убрать патогенные инфекции из организма. Не входя при этом в конфликт с собственной микробиотой, иначе начнется хроническое воспаление, язвенный колит, другие хронические заболевания. Клоны регуляторных Т клеток позволяют направленно и специфично подавить иммунный ответ, именно там где он нам не нужен.
Они защищают нас всю жизнь от аутоиммунитета, аллергии, хронических воспалений и, соответственно, во всех тех ситуациях, когда мы сталкиваемся с ошибкой иммунной системы, когда она все-таки решила атаковать наши собственные ткани, или когда она все-таки вошла в конфликт с яблоком и орехом, или когда у нас по какой-то причине — это более тонкая сложная материя — возникает хроническое воспаление и мы понимаем ее молекулярную этиологию, или почти понимаем — во всех этих ситуациях — использование регуляторных Т клеток, задействование их функционала в том или ином виде, принципиально позволяет исправить ошибки иммунной системы и восстановить ее полноценную, нормальную, гармоничную работу, фактически убрать, устранить первопричину заболевания.
Это, наверное, один из самых мощных инструментов для терапии аутоиммунных заболеваний, которые можно себе представить. Потому что это их природная функция – подавлять нежелательные иммунные реакции.
Кроме того, их можно использовать для подавления аллогенных ответов при трансплантации крови и солидных органов.
Такие исследования идут сейчас в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Для того, чтобы предотвратить реакцию трансплантат против хозяина, можно использовать регуляторные Т клетки, и они действительно позволяют предотвратить осложнения.
Таким образом, регуляторные Т-клетки и технологии на их основе могут использоваться для терапии аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, хронических воспалительных процессов, и при трансплантации крови и органов, потому что они подавляют избыточный, нежелательный, ошибочный ответ иммунной системы.
И есть другая сторона вопроса. Если мы перевернем доску на 180 градусов, то регуляторные Т-лимфоциты иногда наносят и вред.
Раковая опухоль в человеке обычно развивается много лет, и она развивается во взаимодействии с иммунной системой. В том числе в этом эволюционирующем в нашем организме взаимодействии рождаются клоны регуляторных Т-клеток, которые опухоль использует в свою пользу. Больше того, она провоцирует иммунную систему на образование регуляторных Т лимфоцитов, которые подавляют иммунный ответ против опухоли.
И, собственно, действие первого чекпойнт ингибитора, антитела к молекуле CTLR4, за который дали Нобелевсую премию в 2018 году, основано именно на подавлении действия регуляторных клеток, потому что CTLR4 - это одна из ключевых эффекторных молекул регуляторных Т лимфоцитов, которую они используют для подавления функционала Т-клеток, в том числе в опухолевом окружении.
Но это грубый способ вмешательства в работу иммунной системы. Потому что такой подход, как чекпойнт ингибитор — он глобально подавляет регуляторные клетки, глобально активирует разные Т-лимфоциты, которые, да, могут атаковать опухоль, но при этом возникает масса побочных, по сути, аутоиммунных реакций.
На самом деле необходимо научиться подавлять ошибочные ответы регуляторных Т-лимфоцитов, но не все регуляторные Т-лимфоциты, а только те, которые мешают иммунной системе атаковать опухоль.
Отчасти, на это направлены технологии онковакцин, которые сейчас активно развиваются: в каком-то смысле это попытка изменить баланс весов от регуляторных Т лимфоцитов в сторону эффекторных Т-лимфоцитов, атакующих опухолевые антигены.
Все это происходит прямо сейчас, и в современной иммунологии регуляторные Т лимфоциты - это прямо краеугольный камень иммунотерапевтических разработок по большинству направлений, которые сегодня можно придумать, если не по всем.
По сути без понимания природы регуляторных Т-клеток невозможно эффективно работать над новыми эффективными терапевтическими вмешательствами.
Регуляторные Т-клетки
В Пироговском Университете мы так же работаем по направлению регуляторных Т клеток. По фундаментальным исследованиям - там очень интересные находки в транскриптомике (анализе экспрессии генов) единичных клеток, анализе сплайсинга (процесс созревания молекул матричной РНК. — прим. ред.) на уровне транскриптомики единичных клеток — там очень интересные находки, вообще это очень интересный мир, где можно слой за слоем открывать новые смыслы в биологии иммунных клеток, лучше понимать, как они работают, а значит, приближаться к новым технологиям использования их в клинической практике. Этот путь иногда занимает много лет, но по нему очень интересно идти.
Также мы напрямую работаем по нескольким направлениям, в которых регуляторные Т клетки уже идут непосредственно в клиническую практику. Мы взаимодействуем, то, что я упомянул выше, с НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева по использованию регуляторных клеток в профилактике ответа трансплантат против реципиента при трансплантации клеток крови.
Мы движемся в сторону Treg-TCR-T-терапии аутоиммунных заболеваний. Я надеюсь, что в ближайшие несколько лет мы сделаем реальные шаги в этом направлении, в сторону клинической практики. Мы также работаем над толерогенной вакциной, то есть вакциной наоборот, которая вызывает к жизни клональные популяции антиген-специфичных регуляторных Т-клеток.
Мы много лет очень эффективно и плодотворно взаимодействовали с Нью-Йоркской лабораторией Александра Руденского, кстати выпускника РНИМУ им. Пирогова.
Нобелевская премия по физиологии и медицине
Нужно сказать, что направление, за которое вручена Нобелевская премия 2025 года по физиологии и медицине, абсолютно заслуживает этой награды, это важнейшая веха в развитии современной медицины.
Что касается состава лауреатов — я думаю, что всем иммунологам мира понятно, что Шимон Сакагучи и наш соотечественник Александр Руденский — это два равновеликих исследователя, которые больше всех сделали в этой области.
И то, что Александра Юрьевича в данном случае не включили в ряд лауреатов — неприятно, я бы сказал — непорядочно.
Но на самом деле это всего лишь премия, и я думаю, что в конечном итоге все понимают, чей вклад чего стоит. Лауреаты, получившие премию, очевидно, тоже вложили очень много, здесь никаких вопросов нет.
Вся история регуляторных Т-клеток, которую мы сегодня знаем, началась в 2000-х. В 2001-м году была опубликована первая работа об открытии ключевого транскрипционного фактора, который определяет программу регуляторных Т-лимфоцитов, FOXP3. Эта программа не исчерпывается одним геном и одним транскрипционным фактором, она гораздо сложнее, она прошита на уровне модификации ДНК в геноме регуляторных Т-клеток. Покидающие тимус исходные – наивные - регуляторные Т-клетки — уже знают, что они именно регуляторные клетки и не собираются менять свои решения. Они очень устойчивы в этой программе.
Оказалось, что, если выделить из популяции Т-лимфоцитов клетки, экспрессирующие ключевой транскрипционный фактор FOXP3, именно такая популяция Т-лимфоцитов эффективно подавляет активацию прочих Т-лимфоцитов, которые теперь стали называть эффекторными, при активации привычных им антигенов.
Так началась эта история. Долгое время она развивалась в парадигме полу-антигенспецифичной, в общем даже не антиген-специфичной работы регуляторных Т-лимфоцитов, что вот они есть как масса, и они останавливают, подавляют работу иммунной системы. Но это не так. Они антиген-специфичны, каждый клон в регуляторных Т-клетках отвечает за свою работу, за нашу неагрессивность по отношению к определенным молекулам нашего организма и окружающей среды. И именно их совокупность важна для нашего гармоничного существования, для гармоничной работы иммунной системы и, соответственно, терапевтические вмешательства при терапии аутоиммунных заболеваний, аллергии, хронического воспаления.
Эффективные клинические вмешательства с использованием регуляторных Т-клеток, скорее всего, должны быть основаны именно на клональных, специфичных к своему антигену популяции регуляторных Т-клеток. Так они выполняют свою работу наиболее эффективно. С этим может быть связана некоторая задержка на пути в клинику, потому что первые попытки лечить аутоиммунные заболевания путем просто переливанием какого-то большого количества регуляторных Т-клеток, плюс это были еще не совсем настоящие регуляторные Т-клетки, в общем они не показали себя, это вызвало некую задержку.
Но сегодня с развитием уже клеточной терапии (технологии CAR-T уже многие слышали что это такое - это когда антитело-подобная молекула помещается на поверхность Т-лимфоцита, чтобы он мог атаковать опухоль) - здесь эта история превращается в Treg-TCR-T. То есть Т клеточный рецептор, знание о том, какую молекулу Т-лимфоцит должен узнать, переносят в регуляторные Т-лимфоциты пациентов. Или толерогенная вакцина, которую я упомянул выше, вызывает в жизни клональные популяции регуляторных Т-клеток, отвечающих за нашу толерантность по отношению к конкретным антигенам, а не ко всему на свете. Такой умный антиген-специфический подход очевидно работает, это фундамент природы регуляторных Т клеток, это их основная работа, они для этого сделаны эволюцией.
Я думаю, что сегодня все иммунологи мира сходятся в понимании, что если удастся преодолеть некие технологические барьеры — а первые испытания начинаются в мире уже сейчас - то это будет один из самых мощных или самый мощный инструмент для терапии такого рода заболеваний.
О генетическом дефекте
Можно ли сказать, что люди, у которых есть в этом гене поломка или мутация, более склонны к аутоиммунным заболеваниям?
Да, это так, но это достаточно редкий генетический дефект. В общей массе аутоиммунные заболевания связаны не с поломкой генов (хотя некоторые генетические предрасположенности конечно есть), а с определенной ошибкой, допущенной иммунной системой. Она атаковала, защищала от какого-то вируса или бактерии, сформировался клон атакующих Т-лимфоцитов. Оказалось, что он чуть-чуть, но может узнавать и наши собственные гены. И оказалось, что его недостаточно сбалансировали регуляторные Т-клетки, которые должны были это сделать. Это случается редко, но это случается.
Иммунная система довольно упрямая штука. Если она решает, что что-то чужое и опасное, то убедить ее в обратном сложно. Она продолжает раз за разом атаковать нашу собственную ткань, приводит к ее истощению, хроническому воспалению и к разным неприятным последствиям. Эта ошибка иммунной системы происходит с некой вероятностью. Вы можете оказаться в ситуации, что есть два близнеца, один из них заболел, а вот второй не заболел. Это ярко показывает, что это не генетически предопределено.
Иммунная система принимает за нашу жизнь миллионы решений, она делает это очень точно, но, когда решений так много, иногда она все-таки ошибается. И к сожалению, эта ошибка может закрепиться и выразиться в хроническом аутоиммунном ответе. И здесь регуляторные Т-клетки – это способ защитить нас от такой ситуации естественным образом, а также ключ к разработке технологий, которая сделает это искусственным образом, если иммунная система допустила ошибку.
Нам нужно только каким-то образом ей объяснить и подсказать — что именно сделано не так.
